Antibiotiques, modes d'action

2. Cibles et modes d'action des antibiotiques

2.1 "L'idée générale"

L'idée est donc q'un antibiotique agit sur une cible spécifique "vitale" bactérienne et n'est pas toxique pour les cellules eucaryotes. Ainsi les antibiotiques doivent être dirigés vers des cibles en charges de fonctions "vitales" qui n'existent pas chez les cellules eucaryotes ou qui mettent en oeuvre des composants très différents entre bactéries et eucaryotes. On pourra évidemment aller à la recherche de cibles qui n'existent que chez certaines bactéries ou qui divergent fortement selon les classes de bactéries.

2.2 Cibles et modes d'actions, généralités

Et ainsi on a découvert des antibiotiques contre les grandes classes de cibles suivantes :

Ciblage de la réplication/transcription de l'ADN bactérien par des antibiotiques qui visent les topoisomérases bactériennes ou l'ARN polymérase bactérienne (grandes divergences eucarytes/bactéries).
Ciblage de la traduction. Le ribosome bactérien a divergé il y a très très longtemps du ribosome eucaryote...
Ciblage de la biosynthèse du peptidoglycane : le peptidoglycane de paroi, c'est une spécialité bactérienne !
Ciblage de la biosynthèse de l'acide folique. Les bactéries synthétisent l'acide folique, un coenzyme de transfert de groupements chimiques « méthyle » pour la biosynthèse des bases puriques et pyrimidiques. Elles ne l'absorbent pas. A l'opposé les animaux ne synthétisent pas l'acide folique (vitamine), il est trouvé dans l'alimentation et les cellules l'absorbent. Un inhibiteur spécifique de la synthèse de l'acide folique sera a priori un antibiotique.
Moins évident, les ciblages membranaires. On a découvert des antibiotiques capables de perturber de façon sélective les membranes cellulaires des bactéries Gram+ (monodermes) ou les membranes externes à lipopolysaccharides des Gram- (didermes à membrane externe à LPS).
Les cibles très très particulières. La paroi des mycobactéries est unique : une double couche lipidique à acides mycoliques (mycomembrane externe) vient se rajouter à la face externe des couches de peptidoglycane qui sont bourrées d'acides lipoteichoïques (schéma à http://www.perrin33.com/microbiologie/lereste/enveloppesmicroorg_2.php). Les acides mycoliques sont les acides gras ramifiés à longues chaîne qui structurent la mycomembrane externe. L'antiobiotique antituberculeux isoniazide est un inhibiteur dans la voie de biosynthèse des acides mycoliques.

2.3 Cibles et modes d'actions, exemples commentés de quelques molécules antibiotiques

pour les amateurs de la variété des objets biologiques et du vivant.

Ciblage de la réplication/transcription. L'acide nalidixique (famille des quinolones, antibiotiques de synthèse) qui ciblent des topoisomérases bactériennes et empêchent la réplication.
Ciblage ARN polymérase ADN dépendante bactérienne. La rifampicine (obtenue à partir d'une bactérie actinomycète) bloque la transcription en se fixant à la sous-unité béta de l'ARN polymérase.
Ciblage de la traduction. Les antibiotiques de la famille des aminosides sont obtenus de bactéries actinomycètes avec éventuelle semi-synthèse. La kanamycine est un représentant célèbre : . Les aminosides se lient à la sous-unité 30S des ribosomes bactériens et entraînent un mauvais alignement de l'ARNm et des erreurs de décodage des codons.
Ciblage de la biosynthèse du peptidoglycane. Les très très célèbres antibiotiques à motif béta-lactame dont la pénicilline et l'ampicilline. Ce sont des inhibiteurs du remodelage des ponts peptidiques du peptidoglycane de paroi. Ils font l'objet d'un chapitre dédié à http://www.perrin33.com/microbiologie/lereste/lactam_1.php.
Ciblage de la biosynthèse de l'acide folique. Les bactéries synthétisent l'acide folique, un coenzyme de transfert de groupements chimiques « méthyle » pour la biosynthèse des bases puriques et pyrimidiques. Elles ne l'absorbent pas. A l'opposé les animaux ne synthétisent pas l'acide folique (vitamine), il est trouvé dans l'alimentation et les cellules l'absorbent. Un inhibiteur spécifique de la synthèse de l'acide folique sera a priori un antibiotique. Les sulfamides (ou sulfonamides) sont les premiers antibiotiques de synthèse, découverts dès 1935. Exemple d'utilisation actuelle, le Sulfaméthoxazole : . Les sulfamides sont des analogues de l'acide para-aminobenzoïque, un intermédiaire dans la voie de biosynthèse de l'acide folique.
Ciblage membranaire. Les polymixines se lient au lipopolysaccharide (LPS) de la membrane externe des bactéries Gram-negatives (didermes à LPS) et désorganisent alors et la membrane externe et la membrane cytoplasmique ("effet détergent" de la partie hydrophobe). Structure de la polymixine B :

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