4. Un peu de biologie concernant les rapports du virus et de l'organisme humain

Sommaire de la page "Un peu de biologie concernant les rapports du virus et de l'organisme humain" et liens vers les paragraphes cités.
4.1 Réponse immunitaire au virus 4.2 Variabilité au virus 4.3 Le HIV va épuiser peu à peu le système immunitaire	4.4 La transmission du virus 4.5 Quelques données de base concernant le développement de la maladie 4.6 Traitements médicaux, sujets non-progresseurs à long terme, sujets résistants

Le virus HIV va conduire à la disparition des cellules infectées (cellules CD4+) par 3 méchanismes : 1) mort directe de cellules infectées ; 2) taux d'apoptose (mort programmée d'une cellule) augmentée chez les cellules infectées mais aussi chez des cellules tierces, spectatrices ; 3) destruction de cellules infectées reconnues spécifiquement comme telle par un lymphocyte cytotoxique CD8+ (immunité adaptative à médiation cellulaire).

4.1 Réponse immunitaire au virus

On a vu ci-avant que les cellules porteuses de la protéine de surface CD4 (c'est à dire les lymphocytes T CD4+, les macrophages, les monocytes et les cellules microgliales). Les lymphocytes T CD4+ T-auxiliaires (T-helpers ou Th) sont la meilleure cible du virus.

On rappelle que sans lymphocyte Th, il n'y a plus de réponse immunitaire adaptative à humorale ou à médiation cellulaire. : sans lymphocytes Th, on observe une immunodéficience.

On rappelle que les lymphocytes T- cytotoxiques (Tc) sont caractérisés par la présence de la protéine CD8 (= lymphocytes T CD8+ ou T8). Ils reconnaissent spécifiquement les cellules infectées par des virus et les détruisent. Les lymphocytes Th (T CD4+) sont essentiels lors des étapes physiologiques qui conduisent à la formation des lymphocytes T CD8+.

Aide éventuelle par "schéma résumé" présent dans un article de la revue "Nature Reviews Immunology" est disponible à http://www.nature.com/nri/journal/v12/n2/fig_tab/nri3152_F2.html

La réponse immunitaire de l'organisme au HIV est finalement :

à médiation humorale ; avec l'apparition d'anticorps anti-HIV. Parmi ces anticorps, les anticorps anti-gp 120 se fixent aux spicules et empêchent la fixation des particules virales aux cellules-cibles ;
à médiation cellulaire ; avec l'apparition de lymphocytes T-cytotoxiques qui reconnaissent les cellules infectées (en particulier les lymphocytes Th) et les détruisent.

Mais, en présence de HIV, une mécanique désastreuse à long terme pour le système immunitaire (et donc l'organisme) se met en route. Elle aboutira à la destruction complète des cellules Th et au SIDA (l'immunodéficience acquise). Cette mécanique (encore incomplètement connue) est l'objet du $4.3 ci-après.

4.2 Variabilité du virus

La rétrotranscriptase ne possède pas pas d'activité de "relecture-correction" aucune des copies qu'elle exécute : elle commet en moyenne une erreur pour 10⁴ nucléotides assemblés.

Le génome du HIV comprenant environ 10.000 nucléotides, il apparaît très très régulièrement des différences entre deux virus "frères". La sélection va alors réaliser son "travail" (en ne conservant que les mutations favorables).

Une mutation défavorable, c'est par exemple, une mutation qui supprime l'activité d'une enzyme comme RT ou INT : le mutant qui la porte disparaît, n'ayant pas la possibilité de se reproduire.

une mutation favorable c'est, par exemple, celle qui conduit à une glycoprotéine d'enveloppe nouvelle qui permet au mutant d'échapper - au moins provisoirement - au système immunitaire qui devra se réadapter (en particulier à la réponse à médiation cellulaire par les lymphocytes T cytotoxiques).

Finalement, chez HIV la population virale est génétiquement hétérogène, évolutive au cours du temps à l'échelle du temps d'un individu infecté.

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4.3 Le HIV va épuiser peu à peu le système immunitaire

le HIV engendre une infection chronique.

Dès la primo-infection, une multiplication intense du virus a lieu : chaque jour, un individu infecté produit cent millions (10⁸) à un milliard (10⁹) virus tandis qu'en même temps plusieurs centaine de millions de lymphocytes Th sont détruits et remplacés !

Dans les semaines qui suivent la primo-infection, on observe une diminution progressive mais mais malheureusement incomplète du nombre de virus circulant dans le sang. Cet effet est lié aux effets de la réponse immunitaire adaptative (cf $4.1):

les lymphocytes Tc (cytotoxiques, CD8+) détruisent les lymphocytes Th infectés ;
les anticorps neutralisants empêchent l'infection des lymphocytes Th par les virions libérés.

Mais bien qu'il paraisse "très peu présent" dans le sang, le virus se réplique activement dans les tissus lymphoïdes. Ainsi, les cellules dendritiques (porteuses du marqueur CD4, donc cibles !) de ces tissus se comportent comme une source de virus qui vont infecter en permanence les lymphocytes Th qui y séjournent. Et de plus, parmi les nombreux variants qui apparaissent certains échappent à la réponse immunitaire initiale avant de déclencher une nouvelle réponse immunitaire. Puis d'autres variants vont à nouveau apparaître et parmi eux certains vont échapper à la nouvelle réponse immunitaire avant de déclencher une nouvelle réponse immunitaire ...Le cycle se répète...

Le HIV entraîne une infection chronique : l'élimination du virus par le système immunitaire demeure incomplète. Le virus HIV active ses propres cibles qui ne parviennent cependant pas à l'éliminer. Le virus HIV va user peu à peu le système immunitaire.

L'activation lymphocytaire globale élevée (lymphocytes infectés ou pas) avec apoptose accélérée (qui concerne de très nombreuses cellules non infectées spectatrices sous l'effet de protéines virales comme la protéine TAT par exemple) joue un rôle très important dans l'épuisement progressif du système immunitaire.

Au bout de plusieurs années, le système immunitaire est totalement épuisé et on observe alors une une réplication incontrôlée du virus et la disparition complète des lymphocytes Th CD4+. L'apparition du SIDA est la conséquence de la destruction du système immunitaire par le HIV. Des études récentes montrent que les dégâts liés à l'hyperactivation immunitaire au niveau des muqueuses intestinales au cours de l'infection chronique à HIV seraient un point clé vers l'évolution en SIDA.

Dans cette infection par le HIV, Il y a une longue période de latence clinique : la "guerre" entre le système immunitaire et le virus, avant l'apparition du SIDA

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4.4 La transmission du virus

Le virus peut être isolé de la plupart des liquides biologiques : sang, sperme, sécrétions vaginales, lait maternel, salive, larmes, liquide céphalorachidien , urine.

Le HIV, virus enveloppé, est un virus très fragile dont les voies de transmission sont limitées :

Sexuelle (rapports homosexuels ou hétérosexuels). la porte d'entrée est la muqueuse génitale ou rectale.
Veineuse. La toxicomanie par voie intraveineuse conduirait en Europe à 40% des cas d'infection par le HIV. Les accidents professionnels liés aux métiers en contacts avec le sang humain sont et à de mauvaises mesures et attitudes de protection existent.
Materno-foetale. La probabilité de transmission du virus de la mère infectée et non traitée médicalement à l'enfant est globalement évalué à 20 %. La transmission peut se réaliser in utero dans les deux derniers mois (35 %) de la grossesse mais surtout au moment de l'accouchement (65 %)
La contamination par l'allaitement maternel est possible.

Voici un lien vers un tableau de données de probabilités de transmission selon les différentes voies possibles ; tableau proposé par Wikipedia (avril 2012) avec références bibliographiques, http://en.wikipedia.org/wiki/HIV ; paragraphe "Transmission" de la page.

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4.5 Quelques données de base concernant le développement de la maladie

On peut distinguer trois phases successives :

La phase de primo-infection.
Elle peut donner lieu à des signes cliniques peu spécifiques (fatigue, fièvre, adénopathie ...)... donc de là à y voir HIV ... Cette phase correspond à une multiplication virale intense et à la dissémination du virus dans l'organisme (cf $4.1 à 4.3). Le système immunitaire réagit à l'infection et, en quelques semaines, des anticorps sont détectables dans le sérum, dirigés contre l'ensemble des protéines du HIV, c'est la séroconversion : le sujet infecté devient séropositif.
La phase asymptomatique.
Cette deuxième phase est asymptomatique et peut durer très longtemps (10 à 15 ans). Le virus est là, les lymphocytes T-CD4+ vont lentement, mais inexorablement, diminuer (voir $4.1 à 4.3).
La phase clinique du SIDA.
On considère que le syndrome d'immunodéficience apparaît lorsque le nombre de lymphocytes T-CD4+ devient inférieur à 200 / mm³.
Les manifestations les plus fréquentes sont les infections opportunistes. On peut citer quelques opportunistes "classiques" du SIDA : Toxoplasme, Candida, Cryptosporidium, Salmonella, Herpes simplex, Virus varicelle-zona ... sarcome de Kaposi (cancer au niveau des vaisseaux de la peau lié à une sur-infection par un herpesvirus).

Pour ceux qui aiment l'histoire, c'est l'augmentation - quelques cas statistiquement de "trop" aux USA - des sarcomes de Kaposi et de pneumocystoses opportunistes qui a déclenché l'alerte par quelques médecins américains et la découverte de l'apparition de cette nouvelle maladie, le SIDA, dans les années 1979-1981.

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4.6 Traitements médicaux, sujets non-progresseurs à long terme, sujets résistants à l'infection

En quelques mots, les médicaments sur le marché ciblent différents points clés du cycle du virus :
- • Inhibiteurs de la transcriptase inverse (exemple, AZT dit zidovudine).
- • Inhibiteurs de la protéase (de maturation) (exemple, Saquinavir dit invirase).
- • Inhibiteurs d'intégration (exemple, le raltégravir dit isentress).
- • Inhibiteurs de fusion enveloppe/membrane cellule cible (donc au tout début du cycle, (exemple, le maraviroc dit celsentri qui agit côté récepteur (co-récepteur CCR5) de la cellule cible, ou l'enfuvirtide dit fuzeon qui agit côté virus sur la protéine d'enveloppe gp41).

Certains (rares) individus sont naturellement protégés des infections à HIV de tropisme dit R5. Les virus HIV à tropisme R5 se lient à leurs cellules cibles par le couple récepteur CD4 /co-récepteur CCR5 pour leur entrée : ce sont les virus les plus fréquents. (Certains HIV dit à tropisme X4 ou R5/X4 utilisent respectivement le co-récepteur CXCR4 ou les 2 co-récepteurs CCR5 et CXCR4). Ces individus naturellement protégés sont homozygotes pour une mutation du gène codant CCR5 et présentent une protéine CCR5 tronquée. Le virus, privé de cet élément essentiel, ne peut pas rentrer dans les cellules CD4+ et donc le patient ne peut pas être infecté par ce type de HIV à tropisme R5. Un tel individus résistant après exposition est dit « exposé non-infecté ».

Les sujets "non progresseurs à long terme" du VIH (en anglais « HIV long-term non-progressors »), sont des individus séropositifs mais qui ne développent pas le stade sida et dont l'organisme parvient spontanément et durablement à contrôler l'infection chronique et à maintenir les lymphocytes T CD4+ et CD8+. Chez certains non progresseurs alors appelés "controleurs", l'origine du phénomène tiendrait du comportement de leur système immunitaire, en particulier au niveau des lymphocytes T CD8+ ...

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